肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第二大常见致死癌症，全球大多数肝细胞癌患者位于亚洲。由于病灶多局限于肝内，且远处转移多出现的比较晚，因此肝癌很适合局部治疗。最佳局部治疗为手术和肝移植。但仅有5%-40%的HCC患者可以接受手术治疗，而由于供体有限，因此可以接受肝移植的患者也少之又少。当前广泛推广的射频消融治疗的局部复发率高达36%。
由于肝细胞对于放射线的耐受低于肿瘤杀伤剂量，对于由于慢性肝病肝功能受损的患者尤为如此，因此一直以来放疗在肝细胞癌的治疗中的地位并不高。质子束由于其Bragg峰特性，能够有效提高靶区剂量，对周围健康组织的伤害非常小，多项研究表明质子治疗HCC获得了令人满意的总生存率，且局部控制率有所提高。
质子治疗的理论基础
肝部肿瘤传统放疗的局限在于无法在输送足够照射剂量的同时不增加肝脏毒性，尤其对于已有肝脏疾病的患者。放射诱导的肝部疾病(RILD)与肝脏平均照射剂量和治疗前肝功能有显著相关性，并且胃、肠道和肾脏的毒性反应发生风险也与照射剂量呈量效关系。
质子治疗的剂量学优势
质子治疗(左)与IMRT(右)治疗肝细胞癌的治疗计划比较
肝部肿瘤患者的治疗计划研究显示质子治疗相较于IMRT可显著减少肝脏平均照射剂量(平均30-55%)，肾脏、胃、肠道和心脏的照射剂量也显著减少。质子治疗更优的剂量分布可减小急性和晚期毒性反应并/或由于能够更安全地输送更高的剂量，质子治疗可获得更高的肿瘤控制率。
日本兵库大学相关研究
日本兵库大学对质子和重离子治疗肝细胞癌的临床疗效和危险因素进行了报告，242名接受质子治疗的患者5年局部控制率为90.2%，5年总生存率为38%；多因素分析结果显示肿瘤大小是影响质子放射治疗局部复发的独立因素，Child-Pugh分级是影响总生存率的唯一独立因素，参与治疗的患者无一死于治疗相关毒性反应。
MD Anderson相关研究
MD Anderson的研究人员针对质子放射治疗和调强适形放射治疗（IMRT）引起二次原发肿瘤的风险进行了研究，他们随机选取一名肝癌患者，为其分别设计了质子和IMRT治疗两套治疗方案。IMRT治疗计划显示，63%的非肿瘤肝组织受到至少10Gy的放射线照射，而质子治疗计划中仅为29%。剂量超过30Gy 后，两种治疗方法的剂量体积直方图相同，质子放射治疗计划中非肿瘤肝组织平均剂量相对较低。使用治疗计划制定软件确定患者组织和器官的剂量进行设定，使用Monte Carlo模拟明确质子放射治疗的组织和器官杂散辐射剂量，使用热释光剂量计计算IMRT的器官和组织杂散辐射剂量。根据上述结果绘制二次原发肿瘤发生风险模型，根据模型预测质子治疗发生二次原发肿瘤的绝对终生归因危险因素为11.4%，而IMRT为19.2%，质子放射治疗发生二次原发肿瘤的风险较之IMRT降低了大约40%。除此之外，质子放射治疗能够保护更多的非肿瘤肝组织，从而减少放射性肝病发生的风险。
日本筑波大学相关研究
日本筑波大学从2001-2007年使用质子治疗了333名肝细胞癌患者，这些患者1年、3年和5年生存率分别为89.5%、64.7%和44.6%。患者的Child-Pugh分级、一般状况和计划靶体积对生存率有显著影响。Child-Pugh A级患者3年和5年生存率为69.1%和55.9%，Child-Pugh B级患者的3年和5年生存率为51.9%和44.5%。计划靶体积≤125ml和＞125ml的Child-Pugh A级患者的生存率有显著差别，表明质子治疗的安全性和有效性都非常显著。2006年筑波大学对21名可选治疗方法非常有限的肝细胞癌患者质子治疗效果进行了回顾性分析，这21名患者不适合或由于伴发其他疾病不能接受其他治疗方法。治疗结束后中位随访时间为3.3年，除1名患者以外，其余20名患者的肿瘤均得到控制。客观有效率为81%，5年原发灶控制率达到95%。11名肝内复发的患者接受了第二次质子放疗，所有复发肿瘤均得到控制。2年总生存率和疾病特异性生存率分别为62%和82%，5年总生存率和疾病特异性生存率分别为33%和67%，未发现3级以上放疗相关毒性反应。结果表明，不能接受其他治疗方法治疗的肝细胞癌患者可耐受质子治疗，且治疗有效。
伴有门静脉癌栓的肝细胞癌的治疗手段非常有限，且这类患者通常预后很差。日本筑波大学对12名伴有门静脉主干或主要分支癌栓（临床T3-T4N0M0）的肝细胞癌患者的质子治疗结果进行了总结。患者年龄最小40岁，最大80岁，肿瘤最大径40mm-110mm，质子放疗总剂量50-72Gy，分10-22次治疗。治疗后中位随访2.3年，所有肿瘤均得到控制。2年和5年无进展生存率为67%和24%。中位无进展生存时间为2.3年，未发现3级以上治疗相关毒性反应，结果显示质子治疗能够显著提高这类肝细胞癌患者的生存率和局部控制率。
筑波大学对162名因各种原因不能手术的患者的质子治疗结果进行了回顾，所有患者的中位总剂量为72Gy，分16个分割，共治疗29天。162名患者的5年总生存率为23.5%。5年局部控制率为86.9%。患者肝硬化引起的肝功能异常和肝内病灶数量对生存率有显著影响。肝功能受损最少和肿瘤为单发的患者5年生存率为53.5%，患者鲜少出现治疗相关急性副反应和治疗后遗症。可见肝细胞癌患者质子治疗有效、安全，且耐受性好。无论患者的肿瘤体积、位置如何、肿瘤是否血供不足，是否有血管侵袭、肝功能是否异常、是否伴发其他疾病，质子均可以作为肝细胞癌患者肿瘤治愈或病情缓解的有效治疗方法。
质子治疗肝内胆管癌的临床数据
多项针对无法手术切除的肝内胆管癌(CCA)患者的研究报道了高剂量适形质子治疗的治疗效果。在一项前瞻性II期研究中，37例肝内CCA患者接受了中位剂量为58.05Gy/15的质子治疗。8%的患者出现了严重的治疗相关毒性反应，2年肿瘤局部控制率和总生存率分别为94%和47%。
质子治疗肝转移癌的临床数据
目前，针对质子治疗肝转移癌的报道较为有限。千叶大学的回顾性系列研究纳入了140例接受质子治疗的患者，大多数患者接受的照射剂量为72.6Gy/22。5年肿瘤局部控制率为53%，并且更高的生物等效剂量可获得更好的肝转移癌控制效果。鉴于某些肝转移癌患者的生存期较长并且预后较好，可考虑接受质子立体定向放疗(SBRT)以降低放疗诱导的第二恶性肿瘤的发生风险。（质子中国 编译报道）
信息来源：American CancerSociety，Cancer，NIH Public Access，Cancer Therapy :Clinical，etc
编译：质子中国
